Аннотация
Китай, США и ЕС начинают контролировать примеси, связанные с пептидом, с уровня 0,1%, но по-разному. Китай и ЕС используют три порога — указание 0,1%, идентификация 0,5%, квалификация 1,0%, — а дженерики в США сравнивают с референтным препаратом по каждой примеси, и ни одна новая примесь не может превышать 0,5%. Поскольку синтетические пептиды не полностью охвачены ICH Q3A/B, Q6A/B и M7, все три региона выпустили отдельные документы по пептидам. На этой странице пороги трёх регионов сведены рядом, кратко описан каждый документ, а каждое требование связано с нужными данными и аналитическими методами.
Ключевые слова: синтетические пептиды; регуляторные требования; пороги примесей; руководство CDE; FDA ANDA; руководство EMA по синтетическим пептидам; Ph. Eur. 2034; иммуногенность
1 Пороги примесей кратко
| CDE, Китай (2023) | FDA, США (2021, дженерики) | EMA, ЕС (действует с 2026) | |
|---|---|---|---|
| Указание | 0,1% | — | 0,1% |
| Идентификация | 0,5% | Каждая примесь ≥ 0,10% | 0,5% |
| Квалификация / контроль | 1,0% (предел контроля) | Сравнение по каждой примеси; общие — не выше, чем в RLD | 1,0% |
| Новые примеси | Отдельно не установлено | > 0,5% неприемлемо; 0,10–0,5% — оценка иммуногенности | Каждая на уровне 0,1–0,5% сравнивается с референтом (биологические референтные препараты) |
| Основание | Руководство CDE | Руководство FDA по ANDA | Руководство EMA со ссылкой на Ph. Eur. 2034 |
2 Три ключевых документа
Китай · CDE
Техническое руководство по фармацевтической разработке химически синтезированных пептидных препаратов (пробное)
- Выпуск / вступление в силу
- Выпущено и действует с 21 февраля 2023 г.
- Область применения
- Пептидные препараты, полученные химическим синтезом; без ограничения длины цепи
- Методы
- Для структуры высшего порядка называет КД, ИК-Фурье, АУЦ и флуоресценцию; дженерики должны совпадать с референтом по структуре высшего порядка; родственные примеси — несколькими методами разного принципа, например ионообменной хроматографией и капиллярным электрофорезом
США · FDA
ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin
- Выпуск / вступление в силу
- Окончательная версия, май 2021 г.
- Область применения
- Пять пептидных дженериков с референтом рекомбинантного происхождения: глюкагон, лираглутид, несиритид, терипаратид, тедуглутид; для прочих пептидов — руководства по конкретным продуктам (PSG)
- Методы
- Сравнительный профиль примесей и агрегатов относительно RLD; иммуногенность можно оценивать доклиническими методами
ЕС · EMA
Guideline on the Development and Manufacture of Synthetic Peptides
- Выпуск / вступление в силу
- Принято в декабре 2025 г.; действует с 1 июня 2026 г.
- Область применения
- Синтетические пептиды (новые и известные субстанции) в заявках на регистрацию, пострегистрационных изменениях и клинических исследованиях; не охватывает рекомбинантные продукты и радиофармпрепараты
- Методы
- Для идентификации рекомендуются не менее двух ортогональных методов; высокомолекулярные примеси нормируются по типам; синтетические пептиды с биологическим референтом требуют полного сравнительного анализа и клеточных функциональных тестов
Подробно: ключевые положения руководства EMA по синтетическим пептидам.
3 Требование → данные → метод
Указание и идентификация примесей, связанных с пептидом, выше 0,1%
CDEFDAEMA- Необходимые данные
- Профиль родственных примесей, расположение известных примесей, специфичность метода
- Типичные методы
- ОФ-ВЭЖХ, ЖХ-МС со стандартными образцами примесей
Quickgene предлагает
342 стандартных образца примесей семаглутида, тирзепатида и ретатрутида с данными МС и ВЭЖХ
Высокомолекулярные примеси (димеры, агрегаты) контролируются по типам
EMACDE, лекарственная форма- Необходимые данные
- Тип и уровень агрегатов, желательно с ортогональным подтверждением
- Типичные методы
- Эксклюзионная ВЭЖХ (SEC); аналитическое ультрацентрифугирование (SV-AUC) как ортогональная проверка
Quickgene предлагает
Структура высшего порядка; дженерик совпадает с референтом
CDEEMA- Необходимые данные
- Сравнение вторичной и третичной структуры с количественной оценкой сходства
- Типичные методы
- КД в дальнем и ближнем УФ, ИК-Фурье, флуоресценция, ЯМР
Quickgene предлагает
Ортогональные методы чистоты по размеру, заряду и гидрофобности
EMACDE- Необходимые данные
- Распределение зарядовых вариантов, изоэлектрическая точка
- Типичные методы
- icIEF, ионообменная хроматография, капиллярный электрофорез
Quickgene предлагает
Клеточные функциональные тесты (при биологическом референте)
EMA, раздел 6- Необходимые данные
- Активация рецептора, относительная активность
- Типичные методы
- Клеточные тесты с репортёрным геном
Quickgene предлагает
Клеточные тесты активности; репортёрная клеточная линия CHO-GLP-1
Риск иммуногенности новых или повышенных примесей
FDAEMA, раздел 6- Необходимые данные
- Оценка иммуногенности примесей
- Типичные методы
- Предсказание in silico, Т-клеточные тесты in vitro
Quickgene предлагает
Синтез высокочистых примесей на заказ для тестов иммуногенности
4 Часто задаваемые вопросы
- Все три начинают с 0,1% — почему подходы различаются? Китай и ЕС управляют всеми примесями, связанными с пептидом, через пороги указания, идентификации и квалификации. Руководство FDA 2021 г. касается дженериков с референтом рекомбинантного происхождения: каждая примесь сравнивается с RLD, новые ограничены 0,5%, а для новых примесей от 0,10% до 0,5% требуется оценка риска иммуногенности.
- Почему ICH Q3A/B не применяются напрямую? Синтетические пептиды занимают промежуточное положение между малыми молекулами и белками, и ICH Q3A/B, Q6A/B и M7 полностью или частично их исключают; поэтому новое руководство EMA использует пороги Ph. Eur. 2034.
- Какой документ применим к дженерикам семаглутида или тирзепатида? Это зависит от региона и референтного препарата; в США также действует руководство по конкретному продукту. Согласуйте применимые документы с регуляторной командой на старте проекта и стройте аналитический пакет данных исходя из них.
Литература
Первичные источники (регуляторные тексты)
- European Medicines Agency. (2025). Guideline on the Development and Manufacture of Synthetic Peptides, EMA/CHMP/CVMP/QWP/367182/2025. Effective 1 June 2026. https://www.ema.europa.eu/system/files/documents/scientific-guideline/guideline-synthetic-peptides-en.pdf
- U.S. FDA. (2021). ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin. Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/107622/download
- NMPA Center for Drug Evaluation. (2023). Техническое руководство по фармацевтической разработке химически синтезированных пептидных препаратов (пробное), выпущено и действует с 21 февраля 2023 г. Текст на китайском доступен в разделе руководств CDE; карточка документа: https://baipharm.chemlinked.com/regulatorydb/view/87
Вторичные источники (комментарии и презентации)
- U.S. FDA. Synthetic peptide ANDA guidance and immunogenicity (presentation). https://fda.gov/media/166571/download
- U.S. FDA. Impurities and oligomers/aggregates in synthetic peptide ANDAs (presentation). https://fda.gov/media/166572/download
- Frontiers in Pharmacology. (2024). DOI: 10.3389/fphar.2024.1363139. https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1363139/pdf
- Sandle, T. (2026, June 23). EMA's New Guideline For Synthetic Peptides: A More Explicit CMC Playbook. Pharmaceutical Online. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/ema-s-new-guideline-for-synthetic-peptides-a-more-explicit-cmc-playbook-for-a-growing-therapeutic-class-0001