Resumen
China, EE. UU. y la UE empiezan a controlar las impurezas relacionadas con el péptido en el 0,1 %, pero de forma distinta. China y la UE usan tres umbrales —notificación 0,1 %, identificación 0,5 %, cualificación 1,0 %—, mientras que los genéricos en EE. UU. se comparan impureza por impureza con el medicamento de referencia y ninguna impureza nueva puede superar el 0,5 %. Como los péptidos sintéticos no quedan totalmente cubiertos por ICH Q3A/B, Q6A/B y M7, las tres regiones han publicado documentos específicos. Esta página pone en paralelo los umbrales de las tres regiones, resume cada documento y relaciona cada requisito con los datos y métodos analíticos que exige.
Palabras clave: péptidos sintéticos; requisitos regulatorios; umbrales de impurezas; guía CDE; FDA ANDA; guía EMA de péptidos sintéticos; Ph. Eur. 2034; inmunogenicidad
1 Umbrales de impurezas de un vistazo
| CDE de China (2023) | FDA de EE. UU. (2021, genéricos) | EMA de la UE (vigente desde 2026) | |
|---|---|---|---|
| Notificación | 0,1 % | — | 0,1 % |
| Identificación | 0,5 % | Cada impureza ≥ 0,10 % | 0,5 % |
| Cualificación / control | 1,0 % (límite de control) | Comparación impureza por impureza; las comunes no superiores al RLD | 1,0 % |
| Impurezas nuevas | No se fija aparte | > 0,5 % no aceptable; 0,10–0,5 % requiere evaluar inmunogenicidad | Cada una entre 0,1 y 0,5 % se compara con la referencia (productos de referencia biológicos) |
| Base | Guía CDE | Guía ANDA de la FDA | Guía EMA, que cita Ph. Eur. 2034 |
2 Los tres documentos clave
China · CDE
Guía técnica sobre la investigación CMC de fármacos peptídicos de síntesis química (versión de prueba)
- Publicación / vigencia
- Publicada y vigente desde el 21 de febrero de 2023
- Ámbito
- Fármacos peptídicos obtenidos por síntesis química; sin límite de longitud
- Métodos
- Para la estructura de orden superior cita DC, FTIR, AUC y fluorescencia; los genéricos deben coincidir con la estructura de orden superior de la referencia; sustancias relacionadas con varios métodos de distinto principio, como intercambio iónico y electroforesis capilar
EE. UU. · FDA
ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin
- Publicación / vigencia
- Definitiva, mayo de 2021
- Ámbito
- Cinco péptidos genéricos cuya referencia es de origen ADNr: glucagón, liraglutida, nesiritida, teriparatida, teduglutida; los demás péptidos siguen guías específicas de producto (PSG)
- Métodos
- Perfil comparativo de impurezas y agregados frente al RLD; la inmunogenicidad puede evaluarse con ensayos no clínicos
UE · EMA
Guideline on the Development and Manufacture of Synthetic Peptides
- Publicación / vigencia
- Adoptada en diciembre de 2025; vigente desde el 1 de junio de 2026
- Ámbito
- Péptidos sintéticos (principios activos nuevos y conocidos) en solicitudes de autorización, variaciones y ensayos clínicos; excluye productos recombinantes y radiofármacos
- Métodos
- Se recomiendan al menos dos métodos ortogonales para la identificación; las impurezas de alto peso molecular se especifican por tipo; los péptidos sintéticos que toman como referencia un producto biológico necesitan una comparación completa y ensayos funcionales celulares
Lectura detallada: puntos clave de la guía EMA sobre péptidos sintéticos.
3 Requisito → datos → método
Notificar e identificar impurezas relacionadas por encima del 0,1 %
CDEFDAEMA- Datos necesarios
- Perfil de sustancias relacionadas, localización de impurezas conocidas, especificidad del método
- Métodos habituales
- RP-HPLC, LC-MS con estándares de referencia de impurezas
Quickgene ofrece
342 estándares de referencia de impurezas de semaglutide, tirzepatide y retatrutide, con datos de MS y HPLC
Impurezas de alto peso molecular (dímeros, agregados) controladas por tipo
EMACDE producto terminado- Datos necesarios
- Tipo y nivel de agregados, idealmente con apoyo ortogonal
- Métodos habituales
- SEC; ultracentrifugación analítica (SV-AUC) como comprobación ortogonal
Quickgene ofrece
Estructura de orden superior; el genérico coincide con la referencia
CDEEMA- Datos necesarios
- Comparación de estructura secundaria y terciaria con similitud cuantitativa
- Métodos habituales
- DC en UV lejano y cercano, FTIR, fluorescencia, RMN
Quickgene ofrece
Métodos de pureza ortogonales por tamaño, carga e hidrofobicidad
EMACDE- Datos necesarios
- Distribución de variantes de carga, punto isoeléctrico
- Métodos habituales
- icIEF, cromatografía de intercambio iónico, electroforesis capilar
Quickgene ofrece
Ensayos funcionales celulares (con referencia biológica)
EMA sección 6- Datos necesarios
- Activación del receptor, potencia relativa
- Métodos habituales
- Ensayos celulares con gen reportero
Quickgene ofrece
Ensayos de potencia celulares; línea celular reportera CHO-GLP-1
Riesgo inmunogénico de impurezas nuevas o elevadas
FDAEMA sección 6- Datos necesarios
- Evaluación de la inmunogenicidad de impurezas
- Métodos habituales
- Predicción in silico, ensayos de células T in vitro
Quickgene ofrece
Síntesis a medida de impurezas de alta pureza para ensayos de inmunogenicidad
4 Preguntas frecuentes
- Las tres empiezan en el 0,1 %: ¿por qué funcionan de forma distinta? China y la UE gestionan todas las impurezas relacionadas con umbrales de notificación, identificación y cualificación. La guía de la FDA de 2021 cubre genéricos cuya referencia es de origen ADNr: compara cada impureza con el RLD, limita las nuevas al 0,5 % y pide evaluar el riesgo inmunogénico de las nuevas entre 0,10 % y 0,5 %.
- ¿Por qué no se aplica directamente ICH Q3A/B? Los péptidos sintéticos están entre las moléculas pequeñas y las proteínas, e ICH Q3A/B, Q6A/B y M7 los excluyen total o parcialmente; por eso la nueva guía de la EMA usa los umbrales de Ph. Eur. 2034.
- ¿Qué documento se aplica a los genéricos de semaglutide o tirzepatide? Depende de la región y del producto de referencia; en EE. UU. también se aplica la guía específica del producto. Confirme los documentos aplicables con su equipo regulatorio al inicio del proyecto y diseñe el paquete analítico en consecuencia.
Referencias
Primarias (textos regulatorios)
- European Medicines Agency. (2025). Guideline on the Development and Manufacture of Synthetic Peptides, EMA/CHMP/CVMP/QWP/367182/2025. Effective 1 June 2026. https://www.ema.europa.eu/system/files/documents/scientific-guideline/guideline-synthetic-peptides-en.pdf
- U.S. FDA. (2021). ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin. Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/107622/download
- NMPA Center for Drug Evaluation. (2023). Guía técnica sobre la investigación CMC de fármacos peptídicos de síntesis química (versión de prueba), publicada y vigente desde el 21 de febrero de 2023. Texto en chino disponible en la sección de guías de la CDE; ficha: https://baipharm.chemlinked.com/regulatorydb/view/87
Secundarias (comentarios y presentaciones)
- U.S. FDA. Synthetic peptide ANDA guidance and immunogenicity (presentation). https://fda.gov/media/166571/download
- U.S. FDA. Impurities and oligomers/aggregates in synthetic peptide ANDAs (presentation). https://fda.gov/media/166572/download
- Frontiers in Pharmacology. (2024). DOI: 10.3389/fphar.2024.1363139. https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1363139/pdf
- Sandle, T. (2026, June 23). EMA's New Guideline For Synthetic Peptides: A More Explicit CMC Playbook. Pharmaceutical Online. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/ema-s-new-guideline-for-synthetic-peptides-a-more-explicit-cmc-playbook-for-a-growing-therapeutic-class-0001