Resumo
China, EUA e UE começam a controlar as impurezas relacionadas ao peptídeo em 0,1%, mas de formas diferentes. China e UE usam três limiares —notificação 0,1%, identificação 0,5%, qualificação 1,0%—, enquanto os genéricos nos EUA são comparados impureza por impureza com o medicamento de referência e nenhuma impureza nova pode ultrapassar 0,5%. Como os peptídeos sintéticos não são totalmente cobertos pelas ICH Q3A/B, Q6A/B e M7, as três regiões publicaram documentos específicos. Esta página coloca lado a lado os limiares das três regiões, resume cada documento e relaciona cada requisito aos dados e métodos analíticos que ele exige.
Palavras-chave: peptídeos sintéticos; requisitos regulatórios; limiares de impurezas; guia CDE; FDA ANDA; guia EMA de peptídeos sintéticos; Ph. Eur. 2034; imunogenicidade
1 Limiares de impurezas em resumo
| CDE da China (2023) | FDA dos EUA (2021, genéricos) | EMA da UE (vigente desde 2026) | |
|---|---|---|---|
| Notificação | 0,1% | — | 0,1% |
| Identificação | 0,5% | Cada impureza ≥ 0,10% | 0,5% |
| Qualificação / controle | 1,0% (limite de controle) | Comparação impureza por impureza; as comuns não superiores ao RLD | 1,0% |
| Impurezas novas | Não definido à parte | > 0,5% não aceitável; 0,10–0,5% exige avaliação de imunogenicidade | Cada uma entre 0,1 e 0,5% comparada com a referência (produtos de referência biológicos) |
| Base | Guia CDE | Guia ANDA da FDA | Guia EMA, citando a Ph. Eur. 2034 |
2 Os três documentos principais
China · CDE
Guia técnico de pesquisa CMC de medicamentos peptídicos de síntese química (versão de teste)
- Publicação / vigência
- Publicado e vigente desde 21 de fevereiro de 2023
- Escopo
- Medicamentos peptídicos obtidos por síntese química; sem limite de tamanho da cadeia
- Métodos
- Para a estrutura de ordem superior cita DC, FTIR, AUC e fluorescência; genéricos devem coincidir com a estrutura de ordem superior da referência; substâncias relacionadas por vários métodos de princípios diferentes, como troca iônica e eletroforese capilar
EUA · FDA
ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin
- Publicação / vigência
- Final, maio de 2021
- Escopo
- Cinco peptídeos genéricos cuja referência é de origem rDNA: glucagon, liraglutida, nesiritida, teriparatida, teduglutida; os demais peptídeos seguem guias específicos de produto (PSG)
- Métodos
- Perfil comparativo de impurezas e agregados frente ao RLD; a imunogenicidade pode ser avaliada com ensaios não clínicos
UE · EMA
Guideline on the Development and Manufacture of Synthetic Peptides
- Publicação / vigência
- Adotado em dezembro de 2025; vigente desde 1º de junho de 2026
- Escopo
- Peptídeos sintéticos (ativos novos e conhecidos) em pedidos de autorização, alterações pós-autorização e ensaios clínicos; exclui produtos recombinantes e radiofármacos
- Métodos
- Recomendam-se ao menos dois métodos ortogonais para identificação; impurezas de alto peso molecular especificadas por tipo; peptídeos sintéticos com referência biológica precisam de comparação completa e ensaios funcionais celulares
Leitura detalhada: pontos-chave do guia EMA sobre peptídeos sintéticos.
3 Requisito → dados → método
Notificar e identificar impurezas relacionadas acima de 0,1%
CDEFDAEMA- Dados necessários
- Perfil de substâncias relacionadas, localização de impurezas conhecidas, especificidade do método
- Métodos usuais
- RP-HPLC, LC-MS com padrões de referência de impurezas
A Quickgene oferece
342 padrões de referência de impurezas de semaglutide, tirzepatide e retatrutide, com dados de MS e HPLC
Impurezas de alto peso molecular (dímeros, agregados) controladas por tipo
EMACDE produto acabado- Dados necessários
- Tipo e nível de agregados, de preferência com apoio ortogonal
- Métodos usuais
- SEC; ultracentrifugação analítica (SV-AUC) como verificação ortogonal
A Quickgene oferece
Estrutura de ordem superior; o genérico coincide com a referência
CDEEMA- Dados necessários
- Comparação de estrutura secundária e terciária com similaridade quantitativa
- Métodos usuais
- DC no UV distante e próximo, FTIR, fluorescência, RMN
A Quickgene oferece
Métodos de pureza ortogonais por tamanho, carga e hidrofobicidade
EMACDE- Dados necessários
- Distribuição de variantes de carga, ponto isoelétrico
- Métodos usuais
- icIEF, cromatografia de troca iônica, eletroforese capilar
A Quickgene oferece
Ensaios funcionais celulares (com referência biológica)
EMA seção 6- Dados necessários
- Ativação do receptor, potência relativa
- Métodos usuais
- Ensaios celulares com gene repórter
A Quickgene oferece
Ensaios de potência celulares; linhagem celular repórter CHO-GLP-1
Risco imunogênico de impurezas novas ou elevadas
FDAEMA seção 6- Dados necessários
- Avaliação de imunogenicidade das impurezas
- Métodos usuais
- Predição in silico, ensaios de células T in vitro
A Quickgene oferece
Síntese sob medida de impurezas de alta pureza para ensaios de imunogenicidade
4 Perguntas frequentes
- As três começam em 0,1%: por que funcionam de forma diferente? China e UE gerenciam todas as impurezas relacionadas com limiares de notificação, identificação e qualificação. O guia da FDA de 2021 cobre genéricos cuja referência é de origem rDNA: compara cada impureza com o RLD, limita as novas a 0,5% e pede avaliação do risco imunogênico das novas entre 0,10% e 0,5%.
- Por que a ICH Q3A/B não se aplica diretamente? Os peptídeos sintéticos ficam entre moléculas pequenas e proteínas, e as ICH Q3A/B, Q6A/B e M7 os excluem total ou parcialmente; por isso o novo guia da EMA usa os limiares da Ph. Eur. 2034.
- Qual documento vale para genéricos de semaglutide ou tirzepatide? Depende da região e do produto de referência; nos EUA também se aplica o guia específico do produto. Confirme os documentos aplicáveis com sua equipe regulatória no início do projeto e desenhe o pacote analítico a partir deles.
Referências
Primárias (textos regulatórios)
- European Medicines Agency. (2025). Guideline on the Development and Manufacture of Synthetic Peptides, EMA/CHMP/CVMP/QWP/367182/2025. Effective 1 June 2026. https://www.ema.europa.eu/system/files/documents/scientific-guideline/guideline-synthetic-peptides-en.pdf
- U.S. FDA. (2021). ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin. Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/107622/download
- NMPA Center for Drug Evaluation. (2023). Guia técnico de pesquisa CMC de medicamentos peptídicos de síntese química (versão de teste), publicado e vigente desde 21 de fevereiro de 2023. Texto em chinês disponível na seção de guias da CDE; registro: https://baipharm.chemlinked.com/regulatorydb/view/87
Secundárias (comentários e apresentações)
- U.S. FDA. Synthetic peptide ANDA guidance and immunogenicity (presentation). https://fda.gov/media/166571/download
- U.S. FDA. Impurities and oligomers/aggregates in synthetic peptide ANDAs (presentation). https://fda.gov/media/166572/download
- Frontiers in Pharmacology. (2024). DOI: 10.3389/fphar.2024.1363139. https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1363139/pdf
- Sandle, T. (2026, June 23). EMA's New Guideline For Synthetic Peptides: A More Explicit CMC Playbook. Pharmaceutical Online. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/ema-s-new-guideline-for-synthetic-peptides-a-more-explicit-cmc-playbook-for-a-growing-therapeutic-class-0001