摘要

中美欧三地对合成多肽的杂质要求，都从 0.1% 这条线开始管，但管法不同：中国和欧盟用「报告 0.1% / 鉴定 0.5% / 界定（质控）1.0%」三档阈值；美国仿制药则要求与参比制剂逐个比对杂质，新增杂质不得超过 0.5%。合成多肽不完全适用 ICH Q3A/B、Q6A/B 和 M7，所以三地都另发了多肽专门文件。本页先用一张表对照三地阈值，再分列三份文件的要点，并把每项要求对应到所需的数据和分析方法。

关键词: 合成多肽；法规要求；杂质阈值；CDE 指导原则；FDA ANDA；EMA 合成多肽指南；Ph. Eur. 2034；免疫原性

1 杂质阈值速览

	中国 CDE（2023）	美国 FDA（2021，仿制药）	欧盟 EMA（2026 生效）
报告	0.1%	—	0.1%
鉴定	0.5%	≥ 0.10% 逐个鉴定	0.5%
界定 / 质控	1.0%（质控限）	与参比制剂逐个比对，共有杂质不高于参比	1.0%
新增杂质	未单列	> 0.5% 不可接受；0.10–0.5% 需评估免疫原性	0.1–0.5% 逐一与参照产品比较（以生物来源产品为参照时）
阈值依据	CDE 指导原则	FDA ANDA 指南	EMA 指南引述 Ph. Eur. 2034

2 三地核心文件

中国 · CDE

《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》

发布与生效: 2023-02-21 发布并施行
适用范围: 化学合成法制备的多肽药物，不限氨基酸数量
方法要点: 高级结构列举 CD、FTIR、AUC、荧光等；仿制制剂应与参比制剂高级结构一致；有关物质推荐多种不同原理的方法，如离子交换、毛细管电泳

美国 · FDA

ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin

发布与生效: 2021 年 5 月定稿
适用范围: 5 个参比为重组来源的多肽仿制药：胰高血糖素、利拉鲁肽、奈西立肽、特立帕肽、替度鲁肽；其他多肽看产品专属指南（PSG）
方法要点: 与参比制剂做比较性杂质谱和聚集体对比；免疫原性可用非临床试验评估

欧盟 · EMA

Guideline on the Development and Manufacture of Synthetic Peptides

发布与生效: 2025-12 通过，2026-06-01 生效
适用范围: 合成多肽（新药与已知化合物）的上市申请、上市后变更和临床试验用药；不含重组产品和放射性药物
方法要点: 鉴别建议至少两种正交方法；高分子量杂质须按类型列入质量标准；以生物来源产品为参照时需完整对比分析和细胞法功能试验

详细解读见 EMA 合成多肽指南要点。

3 法规要求 → 需要的数据 → 可用方法

肽相关杂质在 0.1% 以上报告、鉴定
CDEFDAEMA
需要的数据
有关物质谱、已知杂质定位与方法专属性
常用方法
RP-HPLC、LC-MS，配合杂质对照品
Quickgene 可提供
杂质标准品 342 个（司美格鲁肽、替尔泊肽、瑞他鲁肽），随附 MS 与 HPLC 数据
高分子量杂质（二聚体、聚集体）按类型控制
EMACDE 制剂部分
需要的数据
聚集体类型与含量，最好有正交佐证
常用方法
SEC；分析超速离心（SV-AUC）作正交复核
Quickgene 可提供
SV-AUC 聚集与自缔合分析
高级结构；仿制制剂与参比制剂一致
CDEEMA
需要的数据
二级、三级结构比对及量化相似性
常用方法
远/近紫外 CD、FTIR、荧光、NMR
Quickgene 可提供
圆二色谱（CD）表征
不同原理的正交纯度方法（按大小、电荷、疏水性）
EMACDE
需要的数据
电荷变异体分布、等电点
常用方法
icIEF、离子交换色谱、毛细管电泳
Quickgene 可提供
icIEF 等电点与电荷异质性分析
细胞法功能试验（以生物来源产品为参照时）
EMA 第 6 节
需要的数据
受体激活效价、相对效价
常用方法
报告基因细胞法
Quickgene 可提供
细胞法效价测定；CHO-GLP-1 报告基因细胞株
新增或偏高杂质的免疫原性风险
FDAEMA 第 6 节
需要的数据
杂质免疫原性评估
常用方法
计算机预测、体外 T 细胞试验
Quickgene 可提供
定制合成高纯度杂质，供免疫原性试验使用

4 常见问题

三地阈值都从 0.1% 开始，为什么做法不同？ 中国和欧盟按「报告、鉴定、界定」三档管理所有肽相关杂质；美国 2021 年指南针对的是参比为重组来源的仿制药，重点是与参比制剂逐个比较，新增杂质上限 0.5%，并要求评估 0.10–0.5% 新增杂质的免疫原性风险。
为什么 ICH Q3A/B 不直接适用？ 合成多肽介于小分子与蛋白之间，ICH Q3A/B、Q6A/B 和 M7 对它们全部或部分不适用，因此 EMA 在新指南中明确改用 Ph. Eur. 2034 的阈值。
司美格鲁肽、替尔泊肽仿制药按哪份文件？ 取决于申报地区和参比产品，美国还需看对应的产品专属指南。建议在立项时与注册团队确认适用文件，再据此设计分析数据包。

说明：本页为法规要点解读，核对日期 2026-11-07，不替代官方原文；申报策略请以现行文件和与监管机构的沟通为准。

参考文献

一级（法规原文）

European Medicines Agency. (2025). Guideline on the Development and Manufacture of Synthetic Peptides, EMA/CHMP/CVMP/QWP/367182/2025. Effective 1 June 2026. https://www.ema.europa.eu/system/files/documents/scientific-guideline/guideline-synthetic-peptides-en.pdf
U.S. FDA. (2021). ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin. Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/107622/download
国家药监局药审中心. (2023). 《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》，2023-02-21 发布并施行。原文可在 CDE 网站「指导原则专栏」检索；条目信息：https://baipharm.chemlinked.com/regulatorydb/view/87

二级（解读与资料）

U.S. FDA. Synthetic peptide ANDA guidance and immunogenicity (presentation). https://fda.gov/media/166571/download
U.S. FDA. Impurities and oligomers/aggregates in synthetic peptide ANDAs (presentation). https://fda.gov/media/166572/download
Frontiers in Pharmacology. (2024). DOI: 10.3389/fphar.2024.1363139. https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1363139/pdf
Sandle, T. (2026, June 23). EMA's New Guideline For Synthetic Peptides: A More Explicit CMC Playbook. Pharmaceutical Online. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/ema-s-new-guideline-for-synthetic-peptides-a-more-explicit-cmc-playbook-for-a-growing-therapeutic-class-0001

合成多肽药物申报法规要求总览：中国 CDE、美国 FDA 与欧盟 EMA 对照